Нейротрансмиттеры и головной мозг

Доктор медицинских наук В. И. Кулинский

Введение

Нейротрансмиттеры (НТ) — это химические передатчики сигналов между нейронами и от нейронов на эффекторные (исполнительные) клетки. Именно НТ создают возможность объединения отдельных нейронов в целостный головной мозг и позволяют ему успешно выполнять все его многообразные и жизненно необходимые функции.

Нейротрансмиттеры делят на нейромедиаторы — прямые передатчики нервного импульса, дающие пусковые эффекты (изменение активности нейрона, сокращение мышцы, секрецию железы), и нейромодуляторы — вещества, модифицирующие эффект нейромедиаторов. Соотношение концентраций и активности нейромедиаторов определяет функциональное состояние большинства постсинаптических клеток. Нейромодуляторы обычно действуют более локально — в определённых зонах мозга.

Общая характеристика нейротрансмиттеров

Большинство НТ синтезируются в нейронах. Затем они транспортируются в особые везикулы (пузырьки) в обмен на накопленные там ионы Н + (аккумуляция протонов в везикулах осуществляется особой Н +–АТФазой за счёт энергии АТФ). Эти везикулы расположены в нервном окончании (рис. 1, А), НТ хранятся в них в очень высоких концентрациях (до 100–500 мМ). Когда распространяющийся по нерву потенциал действия приходит в зону везикул, он открывает потенциалзависимые Са 2+-каналы, ионы Са 2+ входят в нервные клетки (Б), что приводит к выбросу из них НТ в синапс (В). Синапс — это щель шириной 10–50 нм между двумя нейронами или нейроном и другой клеткой. Встречаются, но гораздо реже (не у млекопитающих) электрические синапсы шириной всего 2 нм. В головном и спинном мозге нейроны образуют синапсы с большим количеством других нейронов, а в периферической нервной системе — с эффекторными клетками. Первая клетка (это всегда нейрон) называется пресинаптической, вторая — постсинаптической. Очевидно, что нейромедиатор образуется и выделяется в синапс пресинаптическим нейроном; нейромодулятор, вероятно, может образовываться и глией — другим типом клеток нервной системы, выполняющим защитные, поддерживающие и трофические функции; глия может также участвовать в инактивировании НТ. Различают возбуждающие и ингибирующие, или тормозящие, НТ (табл. 1), эффекты первых преобладают в состоянии бодрствования животных и высокой функциональной активности мозга, вторых — в покое и особенно во время спокойного сна без сновидений. По химической структуре НТ можно разделить на пять классов: 1) аминокислоты, 2) амины и их производные, 3) нейропептиды, 4) нуклеозиды и нуклеотиды, 5) стероиды. Последние два класса пока представлены единичными веществами.

Все НТ диффундируют через синапс и на наружной стороне плазматической мембраны постсинаптической клетки связываются со своими специфическими рецепторами. Образование НТ-рецепторного комплекса изменяет функциональное состояние клетки. Следовательно, эффект НТ не требует его проникновения через мембрану — внутрь клетки поступает не сам НТ, а сигнал, возникающий при связывании НТ с рецептором. Восприятие, преобразование, усиление и передачу сигнала внутрь клетки и затем внутрь её органелл осуществляют сигнал-трансдукторные системы (СТС). Рецепторами нейромедиаторов являются регуляторные субъединицы быстрых ионных (Na +- или Сl – ) каналов — это ионотропные рецепторы. Эффекты нейромодуляторов реализуются намного более сложными СТС, включающими рецепторы, ГТФ-зависимые G-белки, мембранные ферменты, Са 2+- или К +-каналы, вторые посредники и их белковые рецепторы (чаще всего протеинкиназы) — это метаботропные рецепторы. Разные механизмы реализации сигналов определяют временные различия: нейромедиаторы действуют за время нервного импульса — миллисекунды (быстрые ответы клеток), модуляторы — за секунды или минуты, такие эффекты называют медленными. Действие НТ в синапсе чаще всего прекращается его быстрой инактивацией путём Na +-зависимого обратного захвата пресинаптическим нейроном или глией (аминокислоты, моноамины) с последующим входом в пресинаптические везикулы в обмен на накопленные там ионы Н +. Известна также инактивация путём ферментного метаболизма прямо в синапсе (ацетилхолин разрушается ацетилхолинэстеразой постсинаптической мембраны) или диффузии за пределы синапса (катехоламины).

Нейромедиаторы

Главные медиаторы головного мозга — аминокислоты. К возбуждающим относятся глутамат и аспартат. При освобождении в синапс (см. рис. 1, В) они через ионотропные рецепторы (регуляторные субъединицы каналов) открывают быстрые натриевые каналы (рис. 2, А). Это приводит к быстрому входу в постсинаптический нейрон ионов Na + (в межклеточной жидкости концентрация Na + намного больше, чем внутри клетки).

Это деполяризует плазматическую мембрану (изменяет отрицательный заряд на её внутренней поверхности на положительный) и в результате вызывает возбуждение нейрона. Возбуждающие аминокислоты необходимы для всех основных функций головного мозга, включая поддерживание его тонуса, бодрствования, психологической и физической активности, регуляцию поведения, обучение, память, восприятие чувствительных и болевых импульсов. Но всё хорошо в меру. Существуют тяжёлые болезни, вызванные слишком большим освобождением глутамата в синапс. Это характерно для эпилепсии. Избыток глутамата в синапсе приводит к перевозбуждению мозга вплоть до развития тяжёлого судорожного приступа. При ишемии (нарушении кровоснабжения) головного мозга в синапс выделяется так много глутамата, что он вызывает чрезмерное накопление ионов Са 2+ в постсинаптическом нейроне и его повреждение (нейротоксическое действие) — возникает инсульт („удар“). Человек может стать инвалидом из-за ухудшения интеллекта, нарушения речи или плохой работы конечностей.

Ещё один возбуждающий медиатор — ацетилхолин, активирующий ионотропные N-холинорецепторы с открытием тех же быстрых натриевых каналов. Через эти рецепторы ацетилхолин участвует в функциях базальных (подкорковых) ганглиев головного мозга, связанных с регуляцией двигательной активности и мышечного тонуса. Кроме того, в периферической нервной системе ацетилхолин через N-холинорецепторы стимулирует вегетативные ганглии и вызывает сокращение скелетных мышц.

Главный ингибирующий нейромедиатор головного мозга — гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Очень интересно, что она образуется из главного возбуждающего медиатора глутамата путём его декарбоксилирования. Связывание ГАМК с ионотропными ГАМКА-рецепторами (субъединицами хлоридных каналов) приводит к их открытию и быстрому входу в постсинаптический нейрон ионов Cl – (рис. 2, Б). Эти ионы вызывают гиперполяризацию (увеличение отрицательного заряда на внутренней стороне плазматической мембраны) и в результате — торможение функций нейрона. Оно столь же необходимо для всех функций головного мозга, как и возбуждение. По сути самое главное для мозга — это не концентрация и действие одного медиатора, а баланс возбуждающих и тормозящих регуляторов.

Есть лекарства, активирующие ГАМКА-рецепторы: барбитураты (фенобарбитал) и бензодиазепины (диазепам), они обладают успокаивающим (транквилизаторы), снотворным и даже наркотическим действием. Любые нарушения баланса нейромедиаторов могут помешать нормальной работе мозга — вспомним вредное действие избытка глутамата при эпилепсии и инсульте. Большинство противоэпилептических лекарств так или иначе стимулирует ГАМКергическую систему, что восстанавливает баланс возбуждающих и тормозящих медиаторов. При попадании в рану возбудителя столбняка он образует токсин, который выключает систему ГАМК. Она не может работать — и тогда активирующие аминокислоты, не встречая противодействия, вызывают перевозбуждение, что приводит к появлению судорог и смерти.