"Синтетические возможности реакции Вильсмейера-Хаака-Арнольда "

1. ВВЕДЕНИЕ

Синтетические возможности реакции Вильсмейера - Хаака - Арнольда вызывают неослабевающий интерес у химиков- органиков. Использование нового электрофильного реагента такого, как комплекс ангидрида трифторметансульфоновой кислоты и
1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидина, позволяет сильно расширить круг получаемых соединений.
Настоящая работа посвящена синтезу
3-метил-1-фенилтетрагидрохинолин-4-она. Это соединение относится к классу 1,2,3,4-тетрагидрохинолинов, некоторые из которых являются антигипертензивными средствами, а также антагонистами окситоцина и вазопрессина.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1 Использование (S)-2-метоксиметилпирролидина в асимметрическом синтезе
Уже достаточно большой промежуток времени (S)-2-метоксиметилпирролидин
(SMP)и его энантиомер являются одними из наиболее важными реагентами в асиметрическом синтезе с очень широким кругом применения. Спектр соединений, получаемых посредством асиметрического синтеза с SMP настолько многообразен, что отобразить все различные пути его применения практически невозможно, ниже предлагаются лишь основные.

2.1.1 Асимметрический синтез с использованием

(S)-2-метоксиметилпирролидинаминонитрилов
Диапазон соединений, которые можно получить данным методом довольно широк, но этим методом чаще получают a-гидроксикетоны. После депротонации SMP-аминонитрила литийизопропиламидом в тетрагидрофуране, соответствующий анион может взаимодействовать с различными альдегидами при температуре -78њС. Реакция осуществляется с неплохим выходом до 55
%, повышение чистоты данного энантиомера достигается перекристаллизацией продукта и обычно привышает 95 % [1].
Интересна с точки зрения продуктов и следущая реакция. Цианогруппа a-аминонитрила может подвергаться нуклеофильной атаке металлоорганического реагента. Реакция происходит с диастереометрической чистотой и носит название бриллиантовой [1]:

2.1.2 Асиметрический синтез с использованием (S)-2- метоксиметилпирролидиненаминов

Удобным методом получения различного рода оптически активных замещенных циклогексанонов является присоединение по Михаэлю SMP-енаминов к акцепторам Кневенагеля. Реакции, как правило, протекают с хорошими выходами ( до 81 % ) и великолепной стереоселективностью [1]:

Следовало ожидать и возможность протекания реакции Манниха. К сожалению, энантиоселективность оставляет желать лучшего, но при этом реализуются неплохие выходы. Диастереоселективное восстановление продукта дает g-аминоспирт с избытком транс изомера, что, несомненно, является плюсом данной реакции [1]:

2.1.3 Асимметрический синтез с использованием (S)-2- метоксиметилпирролидинамидами
Синтетические возможности реакций с SMP-амидами успешно демонстрируются различными исследовательскими группами. Реакция так называемого пинаколинового кросс-сочетания SMP-амидов, содержащих карбонильную группу, с ароматическими альдегидами имеет место в присутствии трихлорида ванадия. Взаимодействие протекает с образованием син
1,2-диола с диастереометрическим соотношением 91:1 и энантиоселективностью свыше 84% [2]:

Несомненно, интересной реакцией является стереоселективное присоединение тиокарбоксильной кислоты к 1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидину с образованием соответствующего михаэлевского продукта
1-[3-(ацилтио)-2-метилпропионил]-(S)-2-метоксиметилпирролидина.
Взаимодействие протекает с выходом 79-94 %, путем кислотного гидролиза продукта можно получить (R)-3-меркапто-2-метилпропионовую кислоту [3]:

2.1.4 (S)-2-метоксиметилпирролидин в реакциях

[4+2]-циклоприсоединения

Поскольку возможности рекции Дильса-Альдера неисчерпаемы, то надо думать, что данный метод действительно открывает огромные синтетические возможности .
(S)-2-метоксиметилпирролидин, например, также является полезным реагентом в реакциях [4+2]- циклоприсоединения. Взаимодействие
3-[(S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]бутадиен-1,3 с различными
2-арил-1-нитроэтенами приводило после гидролиза к
5-арил-2-метил-замещенному 4-нитроциклогексанонам с великолепной энантиомерной чистотой продукта: 95-99% и с высокой диастереоселективностью: 75-95 % [1]:

2.2 Реакция Вильсмейера-Хаака-Арнольда
Реакция Вильсмейера-Хаака-Арнольда представляет собой удобный метод формилирования активированных ароматических соединений, а также метод получения замещенных коричных альдегидов из соответствующих стиролов и a-хлоренаминов из кетонов. Первое упоминание об этой реакции встречается в работах Димрота и Зеприца [4], но в качестве формилирующего агента авторы использовали комплекс форманилида с РОСl3 и положительные результаты получили только с резорцином. Оптимальный реагент был предложен Вильсмейером [5] и представлял собой комплекс диметилформамида либо N-метилформанилида с оксихлоридом фосфора.

2.2.1 Механизм образования, строение и реакционная способность реагента Вильсмейера-Хаака

Современные представления о механизме образования комплекса диметилформамида с кислотами Льюиса отражает схема 1 [6]. Первоначально через стадию неустойчивого переходного состояния I образуется соединене
II, представляющее собой сольватно-разделенную ионную пару. В дальнейшем оно может, в зависимости от электрофильности группы X, претерпевать превращение в хлорометилениминиевую соль IV. Классический реагент
Вильсмейера-Хаака, содержащий в качестве кислоты Льюися оксихлорид фосфора, находится приемущественно в форме IV, тогда как комплекс диметилформамида с тионилхлоридом присутствует в реакционной смеси в форме II [7].

схема 1

В промышленности в качестве кислоты Льюиса используют более дешевый фосген, реагирующий с диметил формамидом с выделением СО2 и образованием соли V [8]:
(СH3)2N+=CH-O-COCl Cl- (СH3)2N+=CH-Cl Cl- +CO2

V
Фосген является более слабой кислотой Льюиса, чем оксихлоридфосфора, комплекс диметилформамида с ним менее реакционноспособен, слабее растворим в органических растворителях, чем с РОСl3, и применение фосгена в синтезе объясняется исключительно его дешевизной.
В работе [9] в качестве формилирующего агента был предложен комплекс диметилформамида и ангидрида трифторметансульфоновой кислоты:

Соль VI обладает более высокой реакционной способностью, чем классический реагент: использование ее позволяет вводить в реакцию такие инертные к обычному реагенту субстраты, как 1,3,5-триметилбензол и нафталин.
В качестве амида, помимо диметилформамида (ДМФА), часто используют предложенный еще Вильсмейером N-метилформанилид. Как показали более поздние исследования, активность комплекса с последним несколько выше, чем с ДМФА [10], причем введение електронакцепторных заместителей в фенильное кольцо снижает выход целевого продукта, хотя и повышает электрофильность реагента. Авторы объясняют это тем, что при снижении нуклеофильности амида, образование иминиевой соли происходит не полностью. Наиболее активными реагентами в реакции являются комплексы
N,N-дизамещенных тиоформамидов [11]. Этому факту трудно найти объснение, поскольку реагирующая частица в комплексах амидов и тиоамидов одна и та же. Возможно, в случае тиоамидов из-за более высокой нуклеофильности атома серы образование иминиевой соли протекает полностью, тогда как в соединении IV в результате диссоциации всегда присутствует исходный амид.
В качестве растворителей в реакции обычно используют хлорированные углеводороды: дихлорэтан, хлористый метилен, хлороформ, хлорбензол и т.д. Применение растворителей ограничивается термической стабильностью комплекса, который разлагается при длительном нагревании выше 80њC.
Часто реакцию проводят вообще без растворителя, используя избыток ДМФА, хотя в этом случае активность реагента снижается из-за образования соединения VII:

2.2.2 Реакции хлорометилениминиевых солей с ароматическими соединениями
Комплекс ДМФА с оксихлоридом фосфора гладко реагирует с активированными ароматическими соединениями [12]:

Нафталин и полиметилбензолы в реакцию не вступают. После гидролиза образующихся бензилиминиевых солей выделяются замещенные бензальдегиды
[14]. Полизамещение в ароматическом ряду обычно не наблюдается, так как входящая группа является сильным акцептором электронов и дезактивирует кольцо. Описано лишь два случая дизамещения в реакции
Вильсмейера-Хаака-Арнольда: с N,N,3,5-тетраметиланилином [12] и азуленом
[13].

Пятичленные гетероциклические соединения (пиррол, фуран, тиофен и их производные) легко вступают в реакцию с иминиевыми солями; замещение происходит обычно в то же положение, что и в других электрофильных реакциях гетероциклов [15]: