Предыдущая страница реферата | 1  2  3  4  5  6  7  8 | Следующая страница реферата

В существенной мере на выбор первичного лечения, особенно у пациентов моложе 40 лет, оказывают социальные факторы, которые часто вынуждают отложить лечение (невозможность временно не общаться с маленькими детьми после терапии 131I и проч.), в связи с чем, тиреостатическая терапия в начале лечения назначается большинству из них.

Наиболее приняты два режима назначения тиреостатиков: это либо постоянное титрование дозы препарата, назначенного в виде монотерапии (схема «блокируй»), либо его назначение в относительно большей дозе в комбинации с тироксином для поддержания эутиреоза (схема «блокируй и замещай»). Отдаленные результаты лечения обоими методами в плане вероятности развития стойкой ремиссии одинаковы, однако в случае схемы «блокируй и замещай» максимальная вероятность ремиссии достигается после 6 месячного курса терапии, тогда как аналогичные показатели для монотерапии в режиме титрования дозы достигаются только спустя 18 — 24 месяца лечения [31, 32]. [* Чаще всего, и терапию по схеме «блокируй и замещай» рекомендуют продолжать 12 — 18 месяцев. Вывод сделанный в последнем предложении базируется на сопоставлении результатов двух цитированных исследований. В первом [31] сравнивалась вероятность ремиссии в двух группах, получавших схему «блокируй и замещай» на протяжении 6 и 12 месяцев; спустя год (всего год!) частота ремиссий в обеих группах (соответственно 59% и 65%) значимо не отличалась. Во втором исследовании [32] сравнивалась вероятность ремиссии в группах, получавших схему «блокируй» 18 и 42 месяца; вероятность ремиссии между ними (соответственно 36% и 29%) также не отличалась. Трудно сказать, можно ли делать объединенный вывод по этим двум работам. (В.Ф.)].

Назначение тироксина по схеме «блокируй и замещай» не следует путать с вариантом терапии, предложенным Hashizume K. и соавторами, в соответствии с которым тироксин продолжает назначаться и после окончания курса тиреостатиков [33]. Выдвигаемые с позиции иммунологии аргументы за такую схему не убедительны, а, кроме того, затруднения могут возникнуть с интерпретацией подавления ТТГ (рецидив или следствие назначения тироксина), которое само по себе не безопасно для пациента. В любом случае, полученные этими авторами результаты не удалось воспроизвести другим [34, 35], что оставляет не совсем понятным, каким образом они были получены. В связи с этим, такой вариант терапии в настоящее время не может быть рекомендован.

В целом, тиреостатическая терапия достаточно безопасна. Незначительные побочные явления, такие как зуд, крапивница, артралгия, субфебрилитет, поташнивание, легкие нарушения вкуса и обоняния, обычно транзиторны и выражены весьма умеренно; при их значительной выраженности можно перевести пациента на прием другого тиреостатика. Агранулоцитоз и другая патология костного мозга является наиболее значимым, но очень редкими побочным эффектом тиреостатиков и все пациенты должны быть информированы о необходимости прекращения приема препарата при появлении характерных симптомов. Рекомендуется регулярное определение уровня лейкоцитов [36], но, на мой взгляд, критерии диагностики агранулоцитоза, выбранные в этом исследовании, да и сама частота его возникновения, делают такую рекомендацию несколько преждевременной. Кроме того, скорость развития агранулоцитоза обычно такова, что его можно пропустить даже при определение уровня лейкоцитов каждые две недели. К другим крайне редким тяжелым побочным эффектам относится острый некроз печени (ПТУ), холестатический гепатит (карбимазол), аутоиммунный инсулиновый синдром с гипогликемическими состояниями, волчаночно-подобный синдром и васкулит, которые могут быть ассоциированы с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами [37, 38].

Терапия радиоактивным йодом

На цель лечения болезни Грейвса радиоактивным 131I существуют различные взгляды, что привело к разработке многочисленных вариантов его назначения, которые могут быть разделены на таковые, использующие точные дозиметрические расчеты, базирующиеся на оценке захвата 131I, и эмпирические методы расчета терапевтической активности, включая преднамеренно многократное назначение 131I, назначение малых активностей, а также большой фиксированной активности 131I, надежно гарантирующей аблацию ЩЖ.

Точные дозиметрические методики используется все меньше, поскольку даже они не позволяют ни предотвратить гипотиреоз, ни исключить сохранение тиреотоксикоза, в связи с чем, соотношение цена-качество дозиметрических методов очень низко [39], тогда как введение большой стандартной активности с одной стороны сопровождается некоторой лишней лучевой нагрузкой, но с другой — гарантированно обеспечивает достижение стойкого гипотиреоза более, чем у 2/3 пациентов и для относительно молодых больных со значительным увеличением ЩЖ, выраженным повышением уровня Т4 и высоким уровнем захвата 131I через 24 часа, такой подход можно считать более предпочтительным [40]. Многие эндокринологи, особенно в Великобритании, используют достаточно простой подход, назначая 200, 400, 600 или 800 МБк в зависимости от размера зоба, осложнений тиреотоксикоза (мерцание предсердий, сердечно-сосудистая патология) и прочих привходящих факторов [41].

В публикациях последних лет активно обсуждалась проблема того, что назначение перед приемом 131I тиреостатиков может ухудшить результаты лечения (* увеличение вероятности сохранения тиреотоксикоза), в связи с чем, решался вопрос, кому из пациентов нужна такая терапия. Не вполне понятно, в какой мере тиреостатики могут предотвратить индуцированный 131I тиреотоксический криз; недавно описан случай тиреотоксического криза у ребенка, который развился во время короткого периода отмены тиреостатиков перед запланированной терапией 131I [42]. (* Его скорее следует воспринимать как казуистический). Тем не менее, многие врачи предпочитают назначать тиреостатики на протяжении того или иного периода перед терапией 131I, особенно, когда речь идёт о пожилых пациентах, которые переносят тиреотоксикоз значительно тяжелее молодых.

Авторы одной из недавних работ предполагают, что эффективность терапии 131I снижает только ПТУ и его радиопротективный эффект сохраняется в течение месяца после отмены [43]; после этого сообщения было предпринято проспективное исследование, в котором было показано, что отмена тиамазола за 4 дня до введения 131I никак не отражается на результатах лечения, хотя следует заметить, что в это исследование было выключено достаточно мало пациентов [44]. В других работах было показано, что как ПТУ, так и тиамазол снижают эффективность лечения, но в незначительной мере, в том случае, если используются пред назначением 131I дольше 4 месяцев, и совершенно очевидно, что продолжение приема карбимазола непосредственно перед, во время и после терапии 131I, существенно снижает эффективность последней [45].

Суммировать эти и другие данные относительно доз 131I и влияния на эффективность лечения назначения тиреостатиков достаточно сложно. Лучше сказать, что для решения этих вопросов целесообразна разработка ясного и последовательного протокола с четким аудитом результатов. В моей собственной практике, я назначаю одну из четырех фиксированных активностей 131I (200, 400, 600 или 800 МБк) в зависимости от размера зоба и ряда других клинических показателей [41], а перед этим всем пациентам старше 50 лет и более молодым пациентам с тяжелым тиреотоксикозом назначаю 4-х недельный курс карбимазола (40 мг в день), отменяя препарат за 7 дней до назначения 131I.

Радиоактивный 131I — безопасный метод лечения, единственными абсолютными противопоказаниями для которого являются беременности и грудное вскармливание. Наступление беременности необходимо отложить на 4 месяца после получения 131I. Противоречивым остается вопрос о возможности утяжеления ЭОП после терапии 131I, однако опубликованы достаточно убедительные данные о том, что это может происходить у курильщиков, как правило, на протяжении года после получения 131I, что, в свою очередь, может быть предупреждено назначением короткого курса преднизолона [46]. Эти данные безусловно оказали влияние на клиническую практику лечения болезни Грейвса, сопровождающейся ЭОП, хотя никак не отразилось на результатах опроса членов Европейской Тиреоидологической Ассоциации, которые сочли 131I лучшим методов лечения болезни Грейвса [47].

Длительные наблюдения показали, что у пациентов, которые получали терапию 131I по поводу токсического зоба, не увеличивается общая смертность от всех злокачественных заболеваний, но опубликованы некоторые данные о том, что у них несколько повышена заболеваемость раком щитовидной железы [48, 49]. Какие-либо доказательства того, что это связано с собственно терапией 131I отсутствуют, при этом есть основания полагать, что у пациентов с болезнью Грейвса рак ЩЖ характеризуется большей агрессивностью, что, возможно связано с влиянием стимулирующих антител на ткань опухоли. Несмотря на противоречивость этих данных, многие врачи с опаской относятся к назначению 131I детям с болезнь Грейвса, особенно в свете данных о влиянии радиоактивного йода на растущую ЩЖ детей, проживавших в зоне Чернобыльской аварии. [* Зарубежным публикациям, особенно таким проблемным обзорам, как этот, свойственно высказывание всех существующих мнений, даже если они противоречат мнению автора. Так, проф. Э. Уитман приводит данные последнего абзаца, вопреки тому, что считает 131I основным методом лечения болезни Грейвса, что совпадает с мнение всей Европейской Тиреоидологической Ассоциации (В.Ф.)].

Основным исходом терапии болезни Грейвса 131I является гипотиреоз, требующий заместительной терапии. Следует иметь в виду, что гипотиреоз, развившийся ранее, чем через 6 месяцев после назначения 131I, может быть транзиторным. Подводить итоги терапии 131I нужно как раз через полгода: сохранение тиреотоксикоза дольше этого срока, как правило, требует повторного назначения 131I.

Хирургическое лечение

Основным преимуществом хирургического лечения болезни Грейвса является быстрое достижение необратимой ликвидации тиреотоксикоза (* имеется в виду удаление всей ЩЖ), при отсутствии какого-либо влияния на течение ЭОП (по сравнению с 131I) и, что не менее важно, при этом возможно удаление сопутствующих узловых образований, в ситуации, когда они вызывают подозрение в отношении злокачественности. Существует несколько вариантов хирургического лечения, при этом большое значение придается специализации и опыту хирурга. Практически все сошлись во мнении, что сохранение или рецидив тиреотоксикоза после операции — это одна из самых неблагоприятных ситуаций, которая может возникать при лечении болезни Грейвса в целом. В связи с этим, наиболее оптимальным считается удаление максимально безопасного объема тиреоидной ткани, обеспечивающее необратимый гипотиреоз, который у пациента фактически не развивается, поскольку он сразу после операции начинает получать заместительную терапию тироксином. В специализированных центрах осложнения тиреоидэктомии встречаются достаточно редко. Так, по данным одной из работ, транзиторный парез голосовой связки имел место у 2,6% из 380 пациентов, при этом ни в одном из случаев не стал стойким; пролонгированная гипокальциемия развилась у 3,1%, а стойкий гипопаратиреоз только у 1% пациентов [50].

Лечение болезни грейвса во время беременности и у детей

Принимая во внимание те сложности, которые возникают при лечении болезни Грейвса во время беременности, факт её планирования женщиной с этим заболеванием в существенной мере может определить выбор первичного лечения. Радикальное излечение или, как минимум, более или менее длительная ремиссия после тиреостатической терапии, должна быть достигнуто до наступления беременности, а эутиреоидное состояние должно поддерживаться вплоть до родов. Другими проблемами являются собственно лечение болезни Грейвса во время беременности, неонатальная болезнь Грейвса и грудное вскармливание.

Если болезнь Грейвса развивается во время беременности (* чаще речь все-таки идет о развитии беременности на фоне манифестировавшей до неё болезни Грейвса) тиреостатические препараты должны назначаться в минимальной дозе, необходимой для поддержания уровня Т4 в области верхней границы нормы или несколько выше нормы. Использование схемы «блокируй и замещай» — не показано, поскольку тиреостатик при этом должен назначаться в большей дозе, что несет риск формирования зоба и гипотиреоза у плода. ПТУ, который в несколько большей мере связывается белками и хуже проникает через плаценту, теоретически имеет предпочтение перед карбимазолом и тиамазолом, но на практике эти различия не имеют критического значения и в недавней работе было показано, что проницаемость плаценты для тиреостатиков не определяется их связыванием белками [51]. Несколько противоречивы данные о взаимосвязи приема беременной тиамазола и аплазией кожи и эмбриопатией с атрезией хоан [51, 52]. Эти данные были получены уже достаточно давно и, скорее всего, им никогда не будет дана окончательная оценка, выраженная общепринятыми понятиями степени риска, тем не менее, очевидно, что такого рода риск достаточно мал. Я исхожу из того, что ПТУ является препаратом первого выбора для лечения тиреотоксикоза во время беременности, поскольку нет никаких данных о том, что его прием сочетался с эмбриопатией. Если у женщины непереносимость ПТУ, ей показано назначение карбимазола или тиамазола. При невозможности контроля тиреотоксикоза во втором триместре беременности может быть предпринято оперативное лечение. [*Реальная необходимость в этом может возникать крайне редко, тем более, что к середине беременности и далее на её протяжении, выраженность тиреотоксикоза при болезни Грейвса существенно и прогрессивно уменьшается (В.Ф.)].

Считается, что неонатальная болезнь Грейвса развивается у 0,1 — 0,2% детей, рожденных женщинами с этим заболеванием, однако я полагаю, что эта цифра существенно меньше, в связи с улучшением уровня медицинской помощи [53]. Специфические симптомы у новорожденного, как правило, отсутствуют, и их появление может быть отсрочено [53]. Внутриутробно тиреотоксикоз плода может быть заподозрен на основании отставания в развитии, тахикардии, но обнаружение у женщины высокого уровня АТ-рТТГ имеет большее прогностическое значение. В соответствии с последними рекомендациями, в определении уровня АТ-рТТГ, с целью прогнозирования развития неонатальной болезни Грейвса, нет необходимости у беременных женщин с болезнью Грейвса в анамнезе, которые в прошлом получили курс тиреостатической терапии и на протяжении беременности находились в эутиреоидном состоянии (* т.е., в данном случае речь идет об истинной иммунологической ремиссии заболевания и, поскольку у женщины сохраняется эутиреоз, такие антитела у неё, судя по всему, просто отсутствуют). Определение уровня АТ-рТТГ в третьем триместре беременности с этой целью показано женщинам, которые с целью поддержания эутиреоза получали на протяжении беременности тиреостатическую терапию, а также тем женщинам, которые в прошлом получали по поводу болезни Грейвса оперативное лечение или терапию 131I [54]. [* В последних двух случаях, после удаления у женщины ЩЖ, продукция АТ-рЩЖ может продолжаться еще достаточно долго, т.е., ликвидация тиреотоксикоза после аблативной терапии еще не подразумевает иммунологическую ремиссию болезни Грейвса и вырабатывающиеся антитела могут проникать через плаценту и стимулировать ЩЖ плода (В.Ф)]. На практике вполне достаточно определения уровня TBII, хотя уровень АТ-сЩЖ был бы более информативен.

Кормление грудью во время приема тиреостатиков достаточно безопасно. Опять же ПТУ, теоретически, имеет преимущества перед тиамазолом, поскольку в меньшей степени проникает в молоко. Два недавних исследования функции ЩЖ, а также психического и интеллектуального развития детей, матери которых во время грудного вскармливания получали тиамазол в дозе до 20 мг/сут или ПТУ в дозе до 750 мг/сут за 2 и более часов до кормления, не выявили каких-либо нарушений [55, 56]. Тем не менее, теоретически, риск развития гипотиреоза у ребенка полностью исключить нельзя, тем более, что в указанные исследования было включено не так много детей, и более благоразумно в этой ситуации назначение тиреостатиков в минимальной дозе и периодическое (каждые 2 — 4 недели) исследование функции ЩЖ у ребенка. [* Включить в такое исследование много детей, технически достаточно сложно, поскольку даже через специализированные центры за несколько лет проходит от силы 2-3 десятка таких случаев, т.е. это под силу лишь многоцентровому исследованию. С практической точки зрения, временная ремиссия болезни Грейвса, которая, как правило, развивается во второй половине беременности или, по крайней мере, в её конце, обычно захватывает до 3 — 6 месяцев послеродового периода, на протяжении которых вскармливание абсолютно безопасно. По прошествии же 6 месяцев, в современных условиях, лишь у небольшого числа грудных детей материнское молоко составляет основу питания, в связи с чем, как правило, более рациональным (по сравнению с частым контролем функции ЩЖ ребенка) оказывается прекращение лактации и, при необходимости, безбоязненное назначение женщине адекватной дозы тиреостатика. Но проблема, безусловно, решается индивидуально (В.Ф.)].

Вопрос об оптимальном методе лечения болезни Грейвса у детей также остается открытым, в связи со сложностями организации более или менее крупных контролируемых исследований, которые связаны, во-первых, с редкостью развития заболевания у детей, а во-вторых, с тем, что существенное влияние на выбор метода лечения оказывают социальные факторы (семья, система образования проч.). В США недавно был опубликован обзор, который суммирует плюсы и минусы различных методов лечения болезни Грейвса у детей, и хотя многие эндокринологи пока не относят к таковым 131I, это лечение уже было успешно проведено у нескольких тысяч детей [57]. Таким образом, как и многое другое в эндокринологии, лечение болезни Грейвса у детей пока, к сожалению, относится скорее к сфере искусства, чем к науке с присущей ей системой доказательств. Дети с болезнью Грейвса могут быть отнесены к специальной группе пациентов, для лечения которых в дальнейшем, возможно, смогут использоваться альтернативные методы лечение, например, разрабатываемая в последние годы эмболизация артерий ЩЖ [58].

Список литературы

Davies T.F. Newer Aspects of Graves' Disease. // Bailliere's Clin Endocrinol Metab — 1997 — Vol. 11. — P. 431 — 601.

Rapoport B., McLachlan S.M. Graves' Disease: Pathogenesis and Treatment, Kluwer Academic Publishers. — Boston, USA, 2000.

Prummel M.F. Recent Developments in Graves' Ophthalmopathy. — Kluwer Academic Publishers, Boston, USA, 2000.

Bartalena L., Pinchera A., Marcocci C. Management of Graves' ophthalmopathy: Reality and perspectives. // Endocrine Rev — 2000 — Vol. 21. — P. 168 — 199.

Brix T.H., Kyvik K.O., Christensen K., Hegedus L. Evidence for a major role of heredity in Graves' disease: A population-based study of two Danish twin cohorts. // J Clin Endocrinol Metab — 2001 — Vol. 86. — P. 930 — 934.

Heward J.M., Allahabadia A., Daykin J., et al. Linkage disequilibrium between the human leukocyte antigen class II region of the major histocompatibility complex and Graves' disease: Replication using a population case control and family-based study. // J Clin Endocrinol Metab — 1998 — Vol. 83. — P. 3394 — 3397.

Рекомендуем скачать другие рефераты по теме: шпаргалки для студентов, титульный дипломной работы.





Предыдущая страница реферата | 1  2  3  4  5  6  7  8 | Следующая страница реферата