Фармакотерапия гипотонической болезни

Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов

ЛС центрального действия.

ЛС, стимулирующие периферическую нервную систему:

— стимуляторы альфа- и бета-адренорецепторов;

— стимуляторы альфа-адренорецепторов;

— стимуляторы альфа-, бета- и дофамин-рецепторов.

ЛС, обладающие преимущественно миотропным эффектом.

Лекарственные средства центрального действия

К этой группе относятся психостимуляторы, аналептики и тонизирующие препараты, которые опосредованно могут повышать сосудистый тонус. Поскольку гипертензивное действие этих средств не характеризует основной фармакологический эффект, их клиническая фармакология не рассматривается в данном разделе.

Лекарственые средства, стимулирующие периферическую нервную систему

Стимуляторы альфа- и бета-адренорецепторов

АДРЕНАЛИН (эпинефрин) — прямой симпатомиметик, действующий на альфа- и бета-адренорецепторы. В физиологических концентрациях адреналин влияет только на кровеносные сосуды, расширяя артерии скелетной мускулатуры, головного мозга, незначительно — сердца, что способствует адаптации к усиленной физической и умственной деятельности. В более высоких концентрациях также суживает артериолы и венулы в коже и органах брюшной полости, что обуславливает резкое, хотя и кратковременное повышение систолического и диастолического АД и увеличение венозного возврата.
Являясь бета-адреностимулягором, препарат обладает выраженным бронхорасширяющим, положительным инотропным, хронотропным и батмотропным действиями, понижает тонус и ослабляет перистальтику ЖКТ, увеличивает гликогенолиз в печени и других тканях, ингибирует высвобождение инсулина из клеток поджелудочной железы, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови (табл. 1). При в/в введении нормотоникам отмечается рефлекторное замедление ЧСС.
Время начала действия, развития максимального эффекта и длительность действия зависят от дозировки и путей введения препарата. При длительном и частом его приеме развивается толерантность, которая исчезает при его отмене. В/а введение не рекомендуется, так как это может привести к гангрене из-за развивающейся выраженной вазоконстрикторной реакции. Описаны также некрозы тканей при введении адреналина п/к в одно и то же место.
После п/к и в/м инъекций бронходилатация отмечается через 3-10 мин с максимумом — через 20 мин, после ингаляций — через 1 мин. При сублингвальном приеме действие наступает через 5-10 мин и продолжается до 2 ч. Мидриаз при закапывании в коньюнктивальный мешок отмечается через несколько минут и продолжается несколько часов. При открытоугольной глаукоме внутриглазное давление снижается в течение часа.

Фармакокинетика. Активности при оральном приеме не имеет из-за быстрого разрушения. Метаболизируется в окончаниях симпатических нервов, в печени и других тканях, переходя в неактивные субстанции (коньюгаты с серной кислотой и в меньшей степени — с глюкуроновой).

Таблица 1

Фармакологические эффекты симпатомиметиков
|Стимуляция |Локализация |Эффект |
|Альфа-адрен|мышцы бронхов |слабый бронхоспазм. |
|орецептор | | |
| |крупные артерии |спазм (+) |(особенно сосуды |
| | | |кожи, почек, |
| | | |кишечника). |
| |артериолы |спазм (++) | |
| |венулы |спазм (+++) | |
| |миометрий |сокращение. |
| |радужка |спазм радиальной мышцы (мидриаз). |
| |ЖКТ |снижение моторики и тонуса. |
| |мочевой пузырь |сокращение сфинктеров. |
| |селезенка |сокращение капсулы. |
| |тучные клетки |высвобождение гистамина, МРС-А. |
| |тромбоциты |увеличение агрегации. |
|Бета1-адрен|миокард |положительный хроно-, ино-, батмо- и |
|орецептор | |дромотропные эффекты. |
| |жировая ткань |липолиз. |
| |ЖКТ |снижение моторики и тонуса. |
| |почки |выброс ренина. |
|Бета2-адрен|мышцы бронхов |положительный хроно-, ино-, батмо- и |
|орецептор | |дромотропные эффекты. |
| |артериолы |дилятация (особенно в скелетных мышцах, |
| | |печени) |
| |скелетные мышцы |тремор, гликогенализ. |
| |печень |глихогенолиз. |
| |миометрий |расслабление. |
| |Pancreas |выброс инсулина. |
| |тучные клетки |снижение высвобождение гистамина, МРС. |

Показания: артериальная гипотония с сохраненным ОЦК; бронхоспазм, не купируюшийся эфедрином или другими бета-стимуляторами; анафилактический шок; нарушения AV проводимости.
При лечении необходим контроль за показателями центральной и периферической гемодинамики, ритмом сердца, уровнем глюкозы и молочной кислоты в плазме крови.
Противопоказания. При органических поражениях сосудов мозга, сердца, сахарном диабете, гипертензии, паркинсонизме, гипертиреозе назначать препарат можно только по жизненным показаниям и под строгим врачебным контролем.
Побочные действия проявляются головокружением, покраснением лица, тошнотой
(реже рвотой), тремором, плохим сном, затруднением дыхания, увеличением потливости, слабостью.
Взаимодействие с альфа-адреноблокаторами, нитратами приводит к снижению прессорного эффекта адреналина. Общие анестетики усиливают чувствительность миокарда к препарату и при сочетанном назначении могут увеличить ЧСС. При сочетанном назначении с гипогликемизирующими средствами действие последних ослабевает, вследствие чего необходимо коррегировать их дозировку.
Комбинированное назначение с трициклическими антидепрессантами усиливает прессорное действие адреналина.

ЭФЕДРИН (эфалон) — непрямой стимулятор альфа- и бета-адренорецепторов.
Действие препарата связано с вытеснением норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервов, торможением его обратного захвата, повышением чувствительности адренорецепторов к норадреналину и адреналину, высвобождением адреналина из коры надпочечников. Кроме того, он обладает незначительным прямым альфа-стимулирующим свойством. Может увеличивать пресинаптическое высвобождение ацетилхолина, тормозит высвобождение гистамина при реакции антиген-антитело.
Фармакодинамика. Стимулируя альфа-адренорецепторы (табл. 1), эфедрин слабее, но более длительно, чем адреналин, повышает систолическое АД.
Повторное введение больших доз эфедрина (40-60 мг/сут в течение 3-4 дней) приводит к истощению запасов норадреналина и к развитию резистентности
(тахифилаксии). В то же время дозы 10-20 мг даже при длительном применении не обуславливают развития резистентности, так как запасы катеходаминов в синапсах успевают восстановиться. Препарат оказывает расслабляющее влияние на гладкую мускулатуру бронхов. Бронхолитическое действие после в/м введения наступает через 10-15 мин и продолжается до 3 ч. При пероральном приеме эффект начинается позже — через 45-60 мин и продолжается до 5-6 ч.
Длительность кардиальных и сосудистых эффектов также не превышает 4 ч. При в/в введении длительность кардиальных и прессорных эффектов составляет 1 ч.
Оказывает слабое стимулирующее влияние на проведение импульсов в нервно- мышечном синапсе. Стимулирует ЦНС, воздействуя на ретикулярную систему.
Вызывает мидриаз. Расслабляет гладкую мускулатуру матки, повышает тонус сфинктера мочевого пузыря (возбуждение альфа-адренорецепторов), расслабляет m. detnisor urinae. Суживает сосуды малого круга кровообращения, что может нарушать газообмен в легких. Повышает обмен веществ, мало влияет на уровень сахара в крови.
Фармакокинетика. Эфедрин хорошо всасывается после орального и в/м введения. Всасываемость увеличивается после приема пищи. Препарат сравнительно устойчив к действию фермента моноаминоксидазы (МАО), медленно метаболизируется в печени и преимущественно выделяется почками в неизменном виде, причем при кислой моче — до 90% за 24 ч, при щелочной — до 30%.
Период полувыведения 3-6 ч (зависит от дозы и рН мочи, так, при рН=5 он составляет 3 ч, при рН=6 — 6 ч). При курсовом назначении эфедрина динамики фармакокинетических параметров не наблюдается, что свидетельствует о том, что резистентность развивается только в отношении фармакодинамических эффектов препарата.
Показания: профилактика и лечение бронхиальной астмы; купирование приступов бронхоспазма, сопровождающихся преимущественно симптомами набухания слизистой оболочки бронхов; в виде капель для симптоматического лечения насморка (при этом может быстро развиваться тахифилаксия и возможны системные эффекты); для профилактики и лечения гипотензии; для профилактики возникновения асистолии желудочков при AV блокаде, синдроме слабости синусового узла; при нарколепсии; при ночном энурезе; для лечения миастении; для уменьшения боли при дисменоррее; для расширения зрачка.
Оральная разовая доза колеблется от 25 до 50 мг, ее можно назначать до 6-8 раз в сутки. При в/м или п/к введении доза не должна быть выше 25-50 мг, при в/в (медленно) — не выше 25 мг.

Противопоказания: гипертоническая болезнь, выраженный атеросклероз сосудов мозга, сердца, ИБС, гипертиреоз, бессонница, гипертрофия предстательной железы. Больные пожилого возраста имеют повышенную чувствительность к эфедрину. Частично препарат выводится с грудным молоком, что необходимо помнить при назначении его кормящим матерям. Больные, имеющие повышенную чувствительность к амфетаминам и биогенным аминам, гиперреактивны и к эфедрину.
Побочные эффекты: может вызывать легкий тремор и сердцебиение, аритмию.
Препарат, обладая значительным влиянием на ЦНС, вызывает тревогу, беспокойство, бессонницу, возбуждение, тошноту и рвоту; у некоторых детей — парадоксальную сонливость; у пожилых мужчин — задержку мочи.

Взаимодействие. Образует нерастворимые соединения с сульфаниламидами, амидопирином, йодом, отваром корня солодки. С адреналином увеличивает длительность бронхолитического действия. При совместном назначении с ингибиторами МАО и резерпином возможно резкое увеличение АД; с бета- адреноблокаторами — уменьшение бронхолитического действия. Проявляет антагонизм к наркотическим, анальгезирующим и другим средствам, угнетающим
ЦНС. Сочетание с альфа-адреноблокаторами устраняет прессорное действие эфедрина.

Стимуляторы альфа-адренорецепторов

НОРАДРЕНАЛИНА ГИДРОТАРТРАТ (Левартеренол) - агонист альфа- адренорецепторов сосудов и слабый агонист бета1-адренорецепторов сердца.
Основное проявление фармакологического действия — повышение тонуса артериол, приводящее к увеличению ОПСС, АД, снижению почечного и печеночного кровотока. Умеренное влияние норадреналина как агониста бета^адренорецепторов объясняется малыми дозами препарата, поскольку введение его в больших количествах вызывает ишемические изменения в коже, мышцах, почках и других органах. Поэтому в тех дозах, в которых препарат вводится в качестве гипертензивного средства, он не изменяет или умеренно повышает сократимость миокарда, снижает ЧСС (особенно в начале введения), что обусловлено рефлекторной реакцией в ответ на повышение АД. Норадреналин действует однонаправленно с адреналином на ЦНС, обмен веществ, на гладкомышечные клетки, но степень его эффекта превосходит действие адреналина. Учитывая плохую абсорбцию и быстрое разрушение, препарат вводят в организм только в/в.
Показания: послеоперационный, посттравматический, инфекционный шок без волюмических нарушений. В связи с тем, что препарат вызывает выраженный ангиоспазм, его не рекомендуется применять при геморрагическом шоке. Крайне осторожно назначают при кардиогенном шоке, поскольку в тяжелых случаях у бальных с острым инфарктом миокарда ОПСС резко повышено, что отягощает работу сердца.
Наиболее часто норадреналин вводят капельно из расчета 1 мг (0,5 мл 0,2% раствора) на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия; число капель определяется уровнем АД. Действие препарата проявляется в первую минуту введения и прекращается при окончании его применения.
Побочные действия обусловлены в первую очередь фармакологическими эффектами и клинически проявляются некрозом тканей, аритмиями, реже наблюдаются головная боль и нарушение дыхания.
МЕЗАТОН (фенилэфрин) обладает преимущественно прямым стимулирующим действием на альфа-адрснорецепторы, также умеренно повышает выброс норадреналина из пресинаптических окончаний. На бета1-рецепторы сердца практически влияния не оказывает. Вызывая повышение АД, приводит к умеренной, недлительной брадикардии. Длительность эффекта при в/в введении составляет 20 мин, при п/к —до 1 ч.
Показания: артериальная гипотония, послеоперационный, травматический, инфекционный, кардиогенный шок (при нетяжелом их проявлении). Мезатон вводят п/к или в/в в дозе 1 мл 1% раствора (в/в на 100-200 мл изотонического раствора хлорида натрия). По силе эффекта он уступает адреналину, норадреналину, но превосходит их по длительности действия.

Стимуляторы альфа-, бета- и дофамин-рецепторов

ДОФАМИН (допамин) стимулирует альфа-, бета- и дофаминергические рецепторы симпатической нервной системы. Выраженность эффекта определяется вводимой дозой.
В низких дозах — 0,5-2 мкг/кг/мин влияет преимущественно на дофаминергические рецепторы, что приводит к расширению сосудов почек и кишечника. В дозах 2-10 мкг/кг/мин оказывает положительное инотропное действие вследствие стимуляции бета1-адренорецепторов сердца и непрямого действия за счет ускоренного высвобождения норадреналина из гранул запаса.
Оба фактора приводят к повышению сократимости миокарда, увеличению работы сердца, увеличению систолического и пульсового АД при малом изменении диастолического давления. Коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде возрастают.
В дозах выше 10 мгк/кг/мин дофамин стимулирует альфа-адренорецепторы, что приводит к увеличению ОПСС, сужению почечных сосудов, уменьшению фракции выброса у больных с ХНК. У людей с нормальной сократимостью миокарда повышается систолическое и диастолическое АД, сократимость, сердечный и ударный выброс крови. Бесспорно, указанные дозы — условны, они зависят также от чувствительности системы. Главное — это ступенчатость влияния дофамина на различные рецепторные зоны.
Фармакокинетика. Метаболизм дофамина происходит в печени, почках, плазме и характеризуется его превращением в неактивные соединения под влиянием МАО и катехолортометилтрансферазы. Около 24% вводимой дозы метаболизируется в норадреналин в нервных окончаниях. В неизменном виде выводится с почками лишь незначительное количество.
Показания. Шок, развившийся на фоне инфаркта миокарда, травмы, септикопиемии, операции на открытом сердце, печеночной и застойной сердечной недостаточности

Препарат вводят только в/в перед началом инфузии необходимо скоррегировать гиповолемию. Скорость введения и общая доза определяются гемодинамическим ответом. После начала введения контролируют основные показатели гемодинамики. Начинают введение с небольшой дозы 0,5-1 мкг/кг/мин; через 2-5 мин определяют ее адекватность. Действие препарата прекращается через 10-15 мин после окончания введения. Если при введении препарата в дозе свыше 10 мкг/кг/мин эффект отсутствует, необходимо вводить более мощный вазопрессор. Введение дофамина прекращают постепенно во избежание реакции отмены.
Противопоказания. Феохромоцитома. С осторожностью назначают при оккюлионных заболеваниях сосудов, болезни Бюргера, Рейно и некоррегированных тяжелых нарушениях ритма.
Побочные действия: боль в грудной клетке, затруднение дыхания, беспокойство, сердцебиение, головная боль, рвота. Больные с повышенной чувствительностью к симпатическим аминам чрезвычайно бурно реагируют и на дофамин.
Взаимодействие. Сочетанным назначением с альфа-адреноблокаторами можно предотвратить повышение ОПСС. Совместное применение с общими анестетиками может привести к развитию желудочковых аритмий, совместное применение с диуретиками — к взаимному усилению почечных эффектов. Алкалоиды спорыньи усеивают вазоконстрикцию на фоне применения дофамина. Гуанетидин и трициклические антидепрессанты могут усиливать вазоконстрикторный эффект препарата.