Предыдущая страница реферата | 1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11 | Следующая страница реферата

2. Метаболизм железа в организме человека

Общее содержание железа в организме здорового взрослого человека составляет 3-5 г (у женщин часто меньше). 70% от этого количества входит в состав гемоглобина и 15-25% - ферритина и гемосидерина. Оставшаяся часть приходится на мышечный миоглобин (8%), цитохромы и железосеропротеины, выполняющие функцию транспорта электронов в митохондриях, и железосодержащие ферменты (оксидазы, супероксиддисмутазы, каталазы) [10].

В сутки в организм с пищей поступает 1-2 мг железа. Наиболее интенсивное всасывание осуществляется в 12-перстной и тощей кишке и отсутствует в подвздошной. Усвояемость железа ограничена и определяется многими факторами, например, составом пищи, состоянием желудочно-кишечного тракта. Всасывание и транспорт железа к клеткам осуществляют трансферрины - белки бета-глобулиновой фракции, синтезируемые печенью. Различают две формы трансферринов. Мукозный трансферрин секретируется с желчью в кишечник, где окисляет и связывает один или два атома железа и проникает в энтероцит. На базальной стороне клетки он отдает железо ферритину или своему аналогу - плазматическому трансферрину.

Плазматический трансферрин, "нагруженный" железом, разносится с током крови по организму. При взаимодействии трансферрина со своим специфическим рецептором на поверхности клеточных мембран образуется эндоцитозная вакуоль, внутри нее происходит изменение рН, и железо, меняя степень окисления +3 на +2, освобождается от трансферрина. Белок вновь возвращается в кровеносное русло, а железо немедленно связывается низкомолекулярными хелаторами, такими как цитрат или аскорбиновая кислота. После этого железо может быть использовано для синтеза гемоглобина и железосодержащих ферментов или заключено для хранения в ферритин.

В организме человека происходит постоянное перераспределение железа.

В количественном отношении наибольшее значение имеет метаболический цикл (1): плазма --» красный костный мозг --» эритроциты --» плазма. Кроме того, функционируют циклы (2): плазма --» ферритин, гемосидерин --» плазма и (3): плазма --» миоглобин, железосодержащие ферменты --» плазма. Все эти три цикла взаимосвязаны через плазматический трансферрин. Единовременно он связывает лишь 3 мг железа, но ежедневный обмен железа через него в 10 раз больше. Трансферрин, таким образом, играет центральную роль в "круговороте" железа в организме.

Возможность выделительной системы человека экскретировать железо из организма ограничена. В день теряется около 1 мг железа, в основном путем слущивания слизистой оболочки кишечника и с желчью. Примерно 0,1 мг выводится с мочой, потом, волосами и ногтями. Потеря 15-30 мл крови ведет к потере 7,5-15 мг железа. Для хранения невыведенного избытка железа его необходимо конвертировать в удобную форму.

Свободные ионы железа могут образовываться в клетке при переносе между трансферрином и низкомолекулярными хелаторами, ферритином и хелаторами, хелаторами и митохондриями, при деградации ферритина в лизосомах, при избыточном накоплении гемосидерина. Несвязанное железо вместе с супероксид-радикалом, который восстанавливает Fe(III) (уравнение 1), и перекисью водорода, образующейся в ходе реакции Фентона (уравнение 2), поставляют высоко реакционноспособные гидроксильные радикалы. Суммой этих двух реакций является так называемая реакция Габера-Вейса (уравнение 3). Fe(III), получающееся при реакции Фентона (уравнение 2), также может быть восстановлено аскорбатом, что ведет к дальнейшей продукции радикалов.

Обладающий высочайшей активностью гидроксильный радикал вызывает перекисное окисление липидов, разрывы нитей ДНК и деградацию других биомолекул. С его действием сейчас связывают развитие нейродегенеративных и опухолевых заболеваний [11].

Таким образом, ионы железа постоянно находятся в связанной форме. Главные органы, выполняющие функцию хранения железа, - это печень, которая содержит около 700 мг железа, селезенка и костный мозг. Мышцы также важны из-за их большой массы, хотя реальная концентрация хранимого в них железа низкая - 40 мг/кг.

3. Структура и функция молекулы ферритина.

Молекула ферритина образована Н- и L- типами субъединиц (Н - heavy и L - light), кодируемых разными генами. Человека имеет около 16 копий Н-гена и около 5 копий L-гена, локализованных на различных хромосомах. Однако большинство из них являются безинтронными псевдогенами. Функционально активные Н- и L-гены человека располагаются в 12-13 сегменте длинного плеча 11 хромосомы и 13 сегменте длинного плеча 19 хромосомы соответственно. Ген L-цепи состоит из 878 пар азотистых оснований, Н-цепи - из 801 пары. Известна структура Н- и L-генов человека. Все они содержат три интрона различной длины. 5'-фланкирующие области генов Н- и L-цепей не имеют сходства, тогда как среди гомологичных цепей различных видов сохраняется высокая степень консервативности [12, 13, 14].

У человека аминокислотные последовательности Н и L идентичны на 54%. Аспартат, глутамат и их амиды составляют около 25% аминокислотных остатков, лизин и аргинин - 11-13%. Высоко содержание лейцина, но мало содержание изолейцина. У млекопитающих значительно варьирует содержание серина, пролина, глицина, лейцина, тирозина, фенилаланина и аргинина. Полипептидная цепь Н-типа человека состоит из 183 аминокислотных остатков, ее молекулярная масса 21 кДа. Молекулярная масса L-субъединицы, состоящей из 175 аминокислот, около 19 кДа.

Вторичная структура субъединиц почти на 70% представлена альфа-спиралями.

Третичная структура субъединиц животных и растений намного более консервативна, чем их первичная последовательность [15]. Каждая субъединица образована пучком из четырех длинных спиралей, расположенных параллельно, пятой короткой спирали, пересекающей ось субъединицы примерно под углом 60º и длинной вытянутой петли (общие размеры 25×25×50 ангстрем) (рис. 2).

Структура субъединиц стабилизируется лишь водородными связями, дисульфидные связи не обнаружены.

Каждая молекула апоферритина собрана из 24 структурно равнозначных субъединиц, вносящих одинаковый вклад в формирование четвертичной структуры. В 24-мерах смешанного состава (гетрополимерах) Н- и L- субъединицы имеют одинаковую конформацию и много сходных остатков в областях H-H, H-L и L-L межсубъединичных контактов, предоставляя возможность формирования гетерополимеров с любой из возможных композицией субъединиц.

Сборка целой молекулы апоферритина происходит следующим образом: первоначально формируются димеры из противоположно направленных субъединиц. Высокая эффективность формирования димеров обусловлена образованием большого числа гидрофобных связей. Далее 12 пар димеров ассоциируют с образованием цельной молекулы апоферритина, способной инкорпорировать железо. Субъединицы организованы таким образом, чтобы образовать полую, симметричную глобулу с наружным и внутренним диаметрами 125 и 80 ангстрем соответственно [16, 17].

Ближайшие к нам субъединицы изображены толстыми лентами, внутри глобулы в центре видно железосодержащее ядро.

Бислой альфа-спиралей перпендикулярен радиус-вектору белковой молекулы. Каждая субъединица контактирует в апоферритине с пятью соседними. Длинная петля, почти лишенная вторичной структуры, расположена на внешней поверхности молекулы. Кроме того, молекулы ферритина могут образовывать суперолигомеры - димеры и тетрамеры [18].

Субъединицы плотно упакованы, за исключением того, что в местах контакта трех субъединиц есть узкие каналы диаметром около 1 нм, пронизывающие глобулу. У ферритинов высших организмов вокруг этих осей третичной симметрии локализуются преимущественно гидрофильные остатки. В субъединицах ферритина позвоночных и растений боковые цепи, формирующие наиболее узкие части каналов на краю, открывающемся в полость молекулы, высоко консервативны. Это 3 симметрично расположенных аспартата и 3 глутамата. Каналы, проходящие вдоль осей третичной симметрии, являются главным входным путем для железа и сайтами окисления Fe(II) [19].

Внутренняя поверхность четвертичной складчатости, выстланная остатками 12 лейцинов высоко гидрофобна у L-ферритинов млекопитающих. В Н-цепях на стороне полости находятся 4 гистидина и обычно 4 лейцина на наружной поверхности.

Все молекулы ферритинов имеют полость для хранения железа. Несмотря на то, что внутренняя поверхность участвует в формировании железосодержащего ядра, ее аминокислотные остатки не высоко консервативны среди млекопитающих. Полагают, что главным фактором, определяющим формирование ядра, является распределение зарядов на внутренней поверхности.

Ферритины, изолированные из тканей млекопитающих, состоят из смеси изоферритинов с широким спектром состава субъединиц и содержания железа [20, 21]. Возможны 25 изоферритинов с соотношением субъединиц: Н24L0, H23L1, H22L2 … H0L24, но в основном спектр распределения субъединиц в изоферритинах заключен в пределах H22L2 - Н2L22. Обычно ферритины с преобладанием L-субъединиц характерны для органов, запасающих железо (печень и селезенка), и эти ферритины обычно имеют относительно высокий средний уровень содержания железа (более 1500 атомов Fe на молекулу). Богатые Н-субъединицами ферритины, характерные для сердца и мозга, имеют низкое содержание железа (менее 1000 атомов Fe на молекулу).

Вследствие различий по составу субъединиц молекулярная масса изоферритинов колеблется от 440 кДа у легких фракций изоферритинов селезенки до 500 кДа у тяжелых мышечных ферритинов. Общая молекулярная масса ферритина может удваиваться за счет включения кластера железа и достигать 900 кДа [22]. Однако ферритины обычно не полностью насыщены железом и обладают молекулярной массой, промежуточной между апоферритином и полностью заполненным холоферритином.

L-цепи являются более щелочными по сравнению с Н-цепями. Вследствие этого богатые Н-субъединицами ферритины эритроцитов, лимфоцитов, моноцитов, мышц, тимуса, мозга и других тканей обладают изоэлектрической точкой в диапазоне 4,5-5,0, а ферритины печени и селезенки с преобладанием L-субъединиц имеют pI 5,3-5,8 [23].

Субъединицы ферритинов содержат небольшое число углеводородов. Состав и количество сахаров сильно варьируют в зависимости от видовой и тканевой принадлежности, но у человека суммарно они составляют 2,4% массы апоферритинов печени и селезенки и около 5% у сердечных изоформ [24].

Рекомендуем скачать другие рефераты по теме: шпаргалки по управлению, реферат чрезвычайные ситуации.





Предыдущая страница реферата | 1  2  3  4  5  6  7  8  9  10  11 | Следующая страница реферата